Najbližšie prostredie formuje nielen človeka, ale aj nádor…

Publikované: 21.11.2012
RNDr. Soňa Čierniková, PhD.
Ústav experimentálnej onkológie SAV

Dá sa predpovedať účinnosť prípadne neúčinnosť používanej liečby?

V onkológii sú chemoterapia a rádioterapia bežne používané spôsoby zaisťovacej liečby po chirurgickom odstránení nádoru. Ich účinok spočíva v likvidácii každej nádorovej bunky, ktorá nebola odstránená počas operácie. V ideálnom prípade by sa to malo diať spôsobom, ktorý čo najmenej poškodí rast normálnych ľudských buniek. Napriek enormnej snahe a pokrokom v liečbe nádorových ochorení je u onkologických pacientov s „rovnakým typom“ nádoru úspešnosť terapie s podávanými liekmi častokrát veľmi  rozdielna. Nádorové bunky môžu odolávať terapii lepšie ako normálne bunky ľudského tela a často dochádza k recidíve (návratu ochorenia). Odpoveď na otázku prečo je tomu tak hľadajme v známom zistení: „nie je nádor ako nádor.“

Mnoho štúdií sa doposiaľ zameriavalo na mechanizmy, ktorými samotná nádorová bunka reguluje odolnosť (rezistenciu) k používanej liečbe. Nádorovú masu však tvorí rôznorodá zmes (heterogénna populácia) buniek, v ktorej sa okrem nádorových buniek nachádzajú aj bunky rozmanitého pôvodu ako fibroblasty, bunky imunitného systému (makrofágy, leukocyty), extracelulárnej matrix a iné. A práve vzájomné interakcie jednotlivých kompartmentov nádorového mikroprostredia prispievajú k prirodzenej odolnosti voči terapii. Zložitosť celého problému s rezistenciou len podčiarkuje fakt, že zloženie nádorovej masy je do veľkej miery unikátne a opäť sa vrátime k tomu, že „nie je nádor ako nádor.“

Veda však nie je žiadna mágia a za snahou získať predpoveď na vytypovanie nádorov s adekvátnou odpoveďou na podávanú terapiu sa skrýva intenzívne úsilie vedeckých tímov. V liečbe rakoviny sa tak do popredia dostáva identifikácia molekulárnych biomarkerov, pomocou ktorých sa nádory rozdelia do jednotlivých skupín v snahe zabezpečiť pre pacienta čo najúspešnejšiu liečbu. 

Vedecká skupina pod vedením profesora Görana Landberga z Patersonovho Inštitútu  pre Onkologický výskum na Manchesterskej univerzite prednedávnom identifikovala biomarker (“biologickú značku”), ktorý pomôže lekárom predpovedať skupinu pacientov s vysokou účinnosťou adjuvantnej (doplnkovej) hormonálnej terapie s tamoxifenom. Tento liek sa ukázal ako vysoko efektívny pri liečbe rakoviny prsníka, no u jednej tretiny pacientiek s karcinómom obsahujúcim estrogénové receptory, zaostávajú výsledky za očakávaním. Tamoxifen zabraňuje viazaniu estrogénu na estrogénové receptory prítomné v bunkách tým, že sa na ne sám naviaže a obsadí ich. Následne sa tak odblokuje signál, ktorý posiela hormón estrogén nádorovým bunkám a povzbudzuje ich k množeniu.

Štúdia bola podporená dobročinnou organizáciou „Breakthrough Breast Cancer” a zistenia boli publikované v časopise PLoS One. Výskumný tím zameral svoju pozornosť na mikroprostredie obklopujúce nádor, kedže to posiela signály, ktoré pomáhajú nádoru rásť. Zistili, že fibroblasty, ktoré sú základnou bunkou väziva a produkujú stavebné zložky medzibunkovej hmoty sa svojimi vlastnosťami odlišujú u jednotlivých pacientiek. Analýza 564 pacientiek s invazívnym karcinómom prsníka odhalila, že u žien s nízkymi hladinami fosforyláciou aktivovaného proteínu pERK vo fibroblastoch obklopujúcich nádor bola liečba tamoxifenom neúčinná. ERK patrí do skupiny proteínov tzv. MAPK kinázovej rodiny, ktoré hrajú jednu z kľúčových úloh v procese bunkového rastu a diferenciácie. Prostredníctvom MAPK/ERK signálnej kaskády dochádza k prenosu signálu od povrchových receptorov situovaných na bunkách (medzi ktoré patria G-proteínové receptory, tyrozín kinázové receptory, integríny, iónové kanály) až po premiestnenie (translokáciu) proteínu ERK do jadra bunky. Aktivovaný proteín tam reguluje expresiu génov cez fosforyláciu rôznych transkripčných faktorov, a tak dochádza k premene informácie zaznamenaj v génoch na “výkonné jednotky” – proteíny.

A práve testovanie pacientiek na prítomnosť tohoto biomarkera možno v budúcnosti umožní lekárom rozhodnúť sa pre liečbu tamoxifenom, prípadne zvoliť alternatívnu terapiu. Tá by mohla byť v prípade nedostatku aktivovaného pERK a následnej porušenej signalizácii účinnejšia. Vedci naďalej študujú molekulárne značky charakteristické pre fibroblasty asociované s nádorom a ich snahou je vynájsť nové stratégie na blokovanie ich zhubných signálov.

Podobných štúdií pribúda a výsledky poukazujú, že jednotlivé mechanizmy rezistencie k podávanej liečbe môžu byť odhalené pomocou systematického rozboru vzájomných interakcií medzi nádormi a ich mikroprostredím Rozhodujúcim faktorom pri charakterizácii vlastností karcinómu je čo najpresnejšie mikroskopické zobrazenie definovaných buniek vyizolovaných z rezov nádorového tkaniva. A k tomu slúži sofistikovaný prístroj - Laserový mikrodisektor PALM Microbeam, ktorý zakúpila Nadácia Výskum rakoviny v spolupráci so Slovenským paralympijským výborom a je umiestnený na Ústave experimentálnej onkológie SAV. Laser mikroskopu obreže označenú bunku príp. súbor buniek a pomocou tzv. laserového katapultovania (odstrelenia) dochádza k prenosu buniek do zberného zariadenia bez rizika kontaminácie. Analýza na takomto zariadení umožní presnejšie odhaliť príčiny vzniku a charakterizovať nádor, čo sa môže v budúcnosti využiť pre presnejšiu diagnózu a účinnejšiu liečbu.

                                                                           

Spracovala: RNDr. Soňa Čierniková, PhD. – členka Správnej rady NVR

Zdroj: Low ERK Phosphorylation in Cancer-Associated Fibroblasts Is Associated with Tamoxifen Resistance in Pre Menopausal Breast Cancer. PLoS One. 2012 (9):e45669. doi: 10.1371/journal.pone.0045669. Epub 2012 Sep 24.

Kľúčové slová: nádor, chemoterapia, účinnosť liečby, biomarker, prostredie